OBAT ANALGETSIK

OBAT ANALGESIK

ANALGETIKA    :
    (Obat penghalang nyeri) : zat-zat yg mengurangi/menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran (perbedaan dg anestetik umum).
ANTIPIRETIKA    :
    Zat yg menurunkan suhu tubuh sampai nilai ambang normal (37°C).

Tangga analgetika menurut WHO
Tujuan : menghindari resiko kebiasaan & adiksi untuk opioid, bila diberikan sembarangan.

Non opiat (p.o./rektal) + co-analgetika
                    ↓ nyeri tetap/meningkat
2.    Non opiat (p.o./rektal) + opiat lemah + co-analgetik
                    ↓ nyeri tetap/meningkat
Non opiat (p.o./rektal) + opiat kuat (p.o., s.c. kontinu, i.v., epidural / spinal) + co-analgetika.
                    ↓
                    bebas nyeri
Penggolonagan analgetik, 3 kelas :
Non-Opioida : parasetamol, NSAID, asetosal & kodein.
Opioida lemah : d-propoksifen, tramadol, kodein, kombinasi parasetamol dg kodein.
Opioida kuat : morfin & derivatnya (heroin), dan zat sintetis opioid.

Cara pemberian :
Parasetamol 4 dd 1 g + co-analgetik → efeknya kurang, beri no.2
Parasetamol 4-6 dd 1 g + kodein  4-6 dd 30-60 mg + co-analgetik.
Opioid kuat : morfin (oral, s.c. kontinu, i.v., epidural/spinal).

Co - analgetika

Obat yg indikasi utamanya bukan menghalau nyeri.
Bisa digunakan tunggal / dikombinasikan dg analgetik lain pd keadaan tertentu , mis : nyeri onkologik & nyeri neuropatis.
Fungsi :
    -    memperkuat efek analgetik
    -    memperbaiki alam perasaan yg sedang kacau
    -    bersifat antiinflamasi
    -    meningkatkan nafsu makan
    -    membantu mengatasi anorexia
    -    mengurangi tekanan intrakranial, kompresi epidural &     susunan saraf spinal.
Contoh : psikofarmaka (antidepresiva trisiklik = amitriptilin; antiepileptika = levopromazin, karbamazepin, valproat, fenitoin, pregabalin) ; kortikosteroid (prednison, deksamethason).




Klasifikasi analgetik
Berdasarkan kerja farmakologinya, analgetika dibagi :

Analgetika perifer (non-narkotika)
    -    Tidak bekerja sentral (bekerja terutama pd perifer) &     tidak     bersifat narkotika.
    -    berkhasiat lemah (sampai sedang)
    -    bersifat antipiretika & kebanyakan bersifat         antiinflamasi & antireumatik.

2.   Analgetika narkotika
    -    bekerja sentral (hipnoanalgetika)
    -    berkhasiat kuat
    -    Menghalau rasa nyeri hebat (kanker).







Parasetamol Sinonim     : P – asetamidofenol; P – asetamino – fenol;
    P – asetilaminofenol; P-hidroksi asetanilida; Asetaminofen.

Asetaminofen adalah derivat P-aminofenol / asetanilida / anilin.

Asetaminofen → metabolit fenasetin dg efek analgetik & antipiretik yg sama dg senyawa induknya.

Sebagai analgetik-antipiretik paling aman untuk swamedikasi / pengobatan sendiri.

Indikasi     : nyeri ringan – sedang (sakit kepala, gigi, perut, dysmenorroe / nyeri haid), dan demam (influenza & setelah vaksinasi).


Farmakodinamik / mekanisme kerja parasetamol :
Mekanisme efek analgetik : menghambat biosintesis prostaglandin (PG) perifer secara lemah yg berperan sbg mediator nyeri.

Mekanisme efek antipiretik : menghambat biosintesis PG ( yg dibentuk sbg reaksi terhadap zat pirogen dari infeksi bakteri) di dalam hipotalamus (sbg pusat pengatur suhu & termoregulasi), menyebabkan vasodilatasi perifer di kulit dg bertambahnya pengeluaran kalor & keluar keringat yg banyak.

Parasetamol tidak memiliki efek anti-inflamasi yg signifikan. Hal ini terjadi karena di hipotalamus rendah kadar peroksida (yg memicu terbentuknya PGE2 / PGF2 sbg mediator peradangan). Sedangkan lokasi inflamasi banyak peroksida yg dihasilkan leukosit, sehingga efek anti-inflamasi parasetamol tidak ada dan  tidak digunakan untuk anti-rematik.


Kontraindikasi Hipersensitif terhadap parasetamol & defisiensi Glukose-6-fosfat dehidrogenase.
Tidak boleh digunakan pada penderita dg gangguan fungsi hati

Peringatan & perhatian :
Pemberian harus hati-hati pada penderita dg gangguan ginjal, gangguan fungsi hati, penggunaan jangka lama pada pasien anemia, penyalahgunaan alkohol kronis.
Jangan melampaui dosis yg disarankan


Dosis & Cara Pemberian Parasetamol
Dewasa & anak > 12 th (PO) :
    325 – 1000 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan (tidak boleh lebih dari 4 gram / hari, atau 2,6 gram/hari kronis).
Anak 11 – 12 tahun (PO / Rektal) :
    480 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan.
Anak 9 – 11 tahun (PO / Rektal) :
    400 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan.
Anak 6 – 9 tahun (PO / Rektal) :
    320 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan.
Anak 4 – 6 tahun (PO / Rektal) :
    240 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan.
Anak 2 – 4 tahun (PO / Rektal) :
    160 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan.




Asam asetilsalisilat
Sinonim : Asetosal, Aspirin, Aspilets, Ascardia, Naspro, Saridon, Inzana, dll
Analgetik-antipiretik-antiinflamasi tertua di dunia (1899), digunakan ad kini di dunia. Penggunaan sangat luas & golongan obat bebas.
Sebagai prototipe, juga standar dalam menilai efek obat sejenis.
Asam salisilat → iritatif → hanya untuk obat luar.
Untuk sistemik → substitusi pd gugus hidroksil (-OH) → ester salisilat
    (ex. Asetosal).

Indikasi :
Sebagai analgetik  & anti-inflamasi & obat rema (artritis reumatoid, osteoartritis).
Pengobatan nyeri ringan sampai sedang.
Penurun demam.
Profilaksis serangan iskemik transien (transient ischemic attack / TIA).
Profilaksis infark miokard.


Farmakodinamik / mekanisme kerja aspirin Mekanisme kerja sbg analgetik-antipiretik-antiinflamasi (umum) : aspirin menghambat biosintesis enzim siklooksigenase menjadi endoperoksida, shg menurunkan atau bahkan menghambat sintesis prostaglandin (PG), tromboxan A2 (TX-A2), tetapi tidak menurunkan leukotrien.

Mekanisme Efek Analgetik :
    aspirin menghambat PG secara perifer dan juga menekan rangsang nyeri di level sub-korteks; efektif untuk meredakan nyeri ringan – sedang ( nyeri otot, pembuluh darah, gigi, post persalinan, artritis).
 Mekanisme Efek Antipiretik :
     Demam yg menyertai infeksi peradangan akibat 2 hal yaitu:
     1). Pembentukan PG di dalam SSP sbg respon terhadap bakteri pirogen.
     2). Efek interleukin-1 (IL-1) di hipotalamus; IL-1 dihasilkan makrofag untuk aktivasi limfosit & dilepaskan selama peradangan.
    Aspirin menghambat keduanya shg dapat mengatur kembali termoregulator di hipotalamus, shg terjadi pelepasan panas secara vasodilatasi & disertai pembentukan banyak keringat.

Mekanisme Efek Antiinflamasi :
    akibat gagalnya produksi PGE2 / PGF2 sebagai mediator radang.
 Mekanisme Efek Antitrombotis :
    aspirin memblokir iso-enzim syclooxygenase (COX-1) secara sementara (seumur hidupnya trombosit) shg sintesa tromboxan A-2 (TX A-2) tidak terjadi. TX A-2 bersifat trombotis  dan vasokonstriktif. Dengan demikian aspirin menghambat agregasi trombosit shg banyak digunakan sebagai alternatif pd antikoagulansia untuk obat pencegah serangan infark miokard dan TIA.

Kontraindikasi & Perhatian
Hipersensitivitas terhadap aspirin dan derivatnya.
Dapat terjadi alergi silang dg gol.NSAIDs lainnya.
Penderita tukak lambung, hemofilia, trombositopenia, dan Penderita yg pernah/sering mengalami perdarahan di bawah kulit.
Penderita asma & alergi.
Penderita yg mendapat terapi antikoagulan.
Gunakan hati-hati pada pasien riwayat perdarahan GI atau penyakit ulkus, penyakit hati & ginjal berat.
Satu minggu sebelum pencabutan gigi (geraham bungsu) → penggunaan asetosal dihentikan karena efek antitrombotis → meningkatkan resiko perdarahan.

Dosis & Cara Pemberian Aspirin

Analgetik & antipiretik
Dewasa (PO, Rektal) :
    325 – 1000 mg tiap 4 – 6 jam sesuai kebutuhan (tidak lebih dari 4 gram/hari).
Anak 2 – 11 tahun (PO, rektal) :
    60 – 80 mg/kg/hari dalam 4 – 6 dosis terbagi.

Antiinflamasi
Dewasa (PO) : 2,6 – 6,2 gram/hari dalam dosis terbagi.
Anak-anak (PO) : 60 – 110 mg/kg/hari dalam dosis terbagi.

Pencegahan TIA
    Dewasa (PO) : 1,3 gram/hari dalam 2 – 4 dosis terbagi.

Pencegahan infark miokard
    Dewasa (PO) : 300 – 325 mg/hari.



OBAT NSAID

Obat analgetik-antipiretik & NSAID → kelompok obat heterogen (kimiawi).
Memiliki banyak persamaan efek terapi & ES → mekanisme kerja sama → penghambatan biosintesis prostaglandin (PG).
Aspirin : prototipe → NSAID “obat mirip aspirin” (aspirin like drugs).

INDIKASI NSAID



Sebagai analgetik, antipiretik, & antiinflamasi , untuk mengobati gejala penyakit rematik (arthritis rheumatica, artrosis, & spondylosis).
Meredakan peradangan akibat trauma (kecelakaan, benturan, pukulan), pasca pembedahan, memar setelah olahraga.
Efektif untuk mengatasi nyeri/kolik saluran empedu & kemih, keluhan tulang pinggang, dan nyeri haid (dysmenorroe).
Menghalau nyeri kanker (ibuprofen, naproksen, diklofenak adalah obat yg sering dipakai karena ES paling ringan). 
Mekanisme Kerja NSAID & Kortikosteroid (Gb. Diagram Perombakan Asam Arachidonat menjadi Prostaglandin & Leukotrien dg Titik Kerja Sejumlah Obat Rema)
Ada 3 macam obat anti-inflamasi (kerja agak selektif) :Menghambat COX-2 > kuat dp COX-1  (COX-2 inhibitors / penghambat COX-2 selektif), ex. Nabumeton, meloxicam.
Tidak menghambat COX-1 sama sekali pd dosis biasa, tapi efek klinis iritasi mukosa lambung masih perlu dibuktikan.
    ex. Celecoxib, diklofenak, naproksen, ketoprofen.
Menghambat ke-2 enzim COX
    ex. Sulfasalazin

Antagonis Leukotrien (sbg obat antiinflamasi pd rematik & asma)
lipooxigenase-blocker    : Zileuton
LT-receptorblockers    : montelukast, pranlukast, zafirlukast.

Kortikosteroid
Menghambat fosfolipase → pembentukan PG maupun LT dihalangi.
Efek kortikosteroid terhadap gejala rema > NSAID → ES > pd dosis tinggi & penggunaan lama.


Farmakodinamik / Mekanisme Efek Antiinflamasi NSAID :
Inflamasi : respon lokal jaringan terhadap rangsang yg berasal dari luar.

Macam-macam rangsang :
Rangsang fisika (panas, sinar matahari)
Rangsang kimia (zat kimia)
Rangsang mekanik (pukulan/benturan)
Rangsang biologik (zat yg dikeluarkan MH, ex. Bisa)

Gejala/tanda radang :
Kalor         = panas     = heat
Rubor         = merah     = red
Tumor         = bengkak     = swelling
Dolor        = sakit         = pain
Functio lase     = loss of function



 ANALGETIK NARKOTIKA / OPIOID

Adalah obat yg daya kerjanya meniru opioid endogen / endorfin dg memperpanjang aktivasi reseptor opioid (reseptor µ) di SSP shg persepsi nyeri & respon emosional terhadap nyeri berubah / dikurangi.

Mekanisme kerja analgetik narkotik    :
    analgetik opioid berikatan dg (sisa) reseptor opioid pd SSP (yg belum ditempati endorfin) shg mengubah persepsi & respon thd stimulus nyeri sambil menghasilkan depresi SSP secara umum.

Minimal ada 4 macam reseptor opioid, yaitu reseptor µ, k, δ, ε, dan σ, sbg tempat pengikatan analgetik narkotik untuk menghasilkan efek analgesia yg menyerupai endorfin.

UU narkotika no.22 tahun 1997
Propoksifen, pentazosin, tramadol → tidak termasuk UU narkotika, karena bahaya ketagihan/adiksi & kebiasaan ringan, penggunaan lama tidak dianjurkan.


Klasifikasi analgetik opioid berdasarkan cara kerja pd reseptor opioid :
1.    Agonis Opiat
Menyerupai morfin, bekerja sebagai agonis terutama pd reseptor μ dan mungkin pd reseptor k.
alkaloid candu : morfin, codein, heroin, nicomorfin.
Zat sintetis : metadon & derivatnya (dextromoramida, propoksifen, bezitramid), petidin & derivatnya (fentanil, sufentanil), tramadol.

2. Antagonis Opiat
Tidak memiliki aktivitas agonis pd semua reseptor.
Ex : nalokson, naltrekson, nalorfin, pentazosin, buprenorfin, nalbufin.

3. Kombinasi
Zat ini mengikat pd reseptor opiat tapi tidak mengaktivasi kerjanya dg sempurna.
a). Agonis-antagonis opiat
    Bekerja sebagai agonis pd beberapa reseptor & sebagai antagonis (agonis lemah) pd reseptor lain. Ex : nalorfin, pentazosin, nalbufin, dezosin, butorfanol, buprenorfin.
b). Agonis parsial (buprenorfin, pentazosin).


Indikasi analgetik opioid (umum)
Analgetik opioid bisa digunakan sendiri / kombinasi dg analgetik non-opioid dalam penatalaksanaan nyeri sedang – hebat.

Analgetik opioid juga telah digunakan sbg :
    -    analgetik selama persalinan.
    -    pra bedah (sedasi praoperatif).
    -    intrabedah
    -    pascabedah
    -    adjuvan anestesia
    -    dalam perawatan intensif untuk analgesia, sedasi &     antinsietas.
    -    antitusif (penekan rangsang batuk kering, mis : codein)

EFEK SAMPING ANALGETIK OPIOID (UMUM)

Depresi SSP, mis : sedatif, depresi pernafasan & batuk, miosis, hipothermia, mual & muntah (karena rangsangan pd CTZ / chemo triggrer zone), penurunan aktivitas mental & motorik, euforia, perasaan termangu, halusinasi .
Bronchokonstriksi saluran nafas, shg pernafasan menjadi dangkal & frekuensinya menurun.
Sistem sirkulasi darah : vasodilatasi perifer (jika pd kulit, keluar keringat berlebihan), hipotensi & bradikardi (dosis tinggi).
Saluran GI : obstipasi karena peristaltik berkurang, kolik batu empedu karena kontraksi sfingter kandung empedu.
Saluran urogenital : retensi urin (karena tonus sfingter kandung kemih naik), kontraksi uterus berkurang (memperpanjang waktu persalinan).
Pelepasan histamin : pruritus, urticaria.
Kebiasaan & ketagihan



Penggunaan analgetik opioid pd kehamilan & laktasi
Opioid dapat melintasi plasenta.
Boleh digunakan beberapa waktu sebelum persalinan.
Bila diminum terus, merusak janin akibat depresi pernafasan & memperlambat persalinan.
Bayi dari ibu yg ketagihan juga menderita gejala abstinensi.
Selama laktasi, ibu dapat menggunakan opioid karena hanya sedikit terdapat dalam ASI.

Perhatian & kontraindikasi
 Kontraindikasi :
Hipersensitifitas
Kehamilan / laktasi (penggunaan kronis)
Penggunaan dg MAOI (Monoamin oksidase inhibitor) yg baru berjalan (14 – 21 hari).
Peningkatan tekanan intrakranial / konsentrasi CO2 (penyakit pernafasan yg berat).




Interaksi 
 Analgetik opioid vs obat gol. Depresan SSP lain (alkohol; antihistamin; sedatif-hipnotik = barbiturat & benzodiazepin; obat anestesi = nitrogen oksida; metoklopramida; fenotiazin / proklorperazin; antidepresan trisiklik) → depresi SSP >>>.

Analgetik opioid (meperidin, pentazosin,tramadol) vs  MAO Inhibitor atau SSRI (selective serotonin re-uptake inhibitor) atau probakarbazin → menimbulkan hiperpireksia disertai hipotensi / hipertensi yg fatal, dihindari selama 14 – 21 hari sesudah terapi MAOI dihentikan.

Analgetik opioid vs metoklopramid, cisapride & domperidon → stasis lambung.